Educatie in cardiopatia ischemica

Trombocitopenia indusă de heparină

Autori:
Dr. Cristian Militaru - IUBCV “CC Iliescu”Bucureşti
Dr. Adrian Mereuţă - IUBCV “CC Iliescu”Bucureşti

Data publicarii: 23 martie 2017

Heparina nefracționată (HNF) și heparinele cu greutate moleculară mică (HGMM) sunt anticoagulante de bază folosite în doze terapeutice sau profilactice într-o mare varietate de patologii. Efectele adverse cele mai frecvente sunt cele hemoragice, însă, în mod paradoxal, există și posibilitatea unor efecte adverse trombotice la pacienții care dezvoltă trombocitopenie indusă de heparină (HIT – heparin-induced thrombocytopenia).^1,2

Incidența HIT a fost raportată între 0.1 si 5% la pacienții care primesc tratament anticoagulant cu heparină³, mortalitatea acestora putând fi ridicată (până la 20-30% în cazul complicațiilor trombotice).⁴ Incidența variază în raport cu tipul de heparină folosit, durata terapiei, doza administrată, sexul și patologia de bază a pacientului. Astfel, riscul de HIT crește la administrarea de HNF comparativ cu HGMM⁵, la o durată de administrare >5 zile, la persoanele de sex feminin⁶ și la pacienții chirurgicali comparativ cu pacienții nechirurgicali.⁷

Elementul definitoriu al HIT este trombocitopenia, definită ca scăderea numarului de trombocite sub valoare de 150.000/mm³ sau scăderea cu >50% în valoare relativă. Complicațiile hemoragice sunt relativ rare deoarece numarul trombocitelor scade rareori sub 20.000/mm³, totuși acestea pot exista. Hemoragia gastrointestinală a fost cel mai des întalnită, la 2,7% dintre pacienții cu HIT, pe când hemoragia la nivelul sistemului nervos central a apărut la 1%.⁸ Deși HIT este caracterizată de trombocitopenie, elementul clinic definitoriu este în mod paradoxal tromboza. Complicațiile trombotice pot avea manifestări clinice variate cum ar fi: tromboembolismul pulmonar, ischemia mezenterică, infarctul miocardic acut, infarctul renal, ischemia periferică, accidentul vascular cerebral sau necroza cutanată.^1,4 Tromboza la nivel venos este mult mai frecventă decât cea la nivel arterial, excepție făcând pacienții cu intervenții de chirurgie vasculară sau cardiacă, în cazul cărora incidența este similară.⁹

Simptomatologia debutează în mod tipic între zilele 5 şi 10 de tratament, rareori putând apărea în primele 24h şi atunci doar la pacienţii care au mai fost expuşi la heparină în ultimele 3 luni şi încă prezintă anticorpi specifici circulanţi.¹⁰ Rezoluţia simptomelor şi a trombocitopeniei se produce în mod normal în prima săptămâna după încetarea adminstrarii de heparină, însă au fost raportate rare cazuri când HIT a debutat după oprirea tratamentului heparinic. Stabilirea diagnosticului se bazează pe diverse scoruri clinice de probabilitate, dar și pe teste de laborator specifice.^11,12

Din punct de vedere fiziopatologic, boala este produsă de o reacţie imunologică la complexul heparină – factor plachetar 4. Heparina determină o modificare conformaţională la nivelul factorului plachetar 4, care este perceput ca neoantigen şi provoacă acţiunea anticorpilor specifici (în special IgG anti-factor plachetar 4) care induc la rândul lor activarea altor trombocite. Acest proces de activare trombocitară conduce la formarea de trombină, fibrină şi chiar creştere a concentraţiei plasmatice de factor plachetar 4. Activarea cascadei fiziopatologice a HIT durează câteva zile din cauza necesităţii de maturare a plasmocitelor ce produc IgG monoclonali implicați în proces. Testele de laborator pentru diagnosticarea specifică a HIT pot fi imunologice (detectează prezenţa anticorpilor) sau funcţionale (detectează capacitatea anticorpilor din plasma pacientului de a activa trombocitele). Testele imunologice sunt rapide şi au sensibilitatea înaltă, însă specificitatea este scăzută.¹³ Testele funcționale nu sunt disponibile în toate centrele, sunt consumatoare de timp si resurse, dar pot pune diagnosticul cu certitudine.

Managementul HIT se bazează pe întreruperea imediată a tratamentului cu HNF sau HGMM sub orice formă. Dacă pacientul primeşte concomitent tratament oral cu antivitamina K (warfarina, acenocumarol), acesta trebuie întrerupt pentru moment fiindcă creşte riscul de necroză cutanată prin scăderea concentrației proteinei C.^3,14 Pentru prevenirea complicaţiilor trombotice, pacienţii trebuie să primească un anticoagulant care nu interacţionează cu factorul plachetar 4. Agenţii alternativi care pot fi folosiţi sunt inhibitorii factorului X (fondaparinux şi danaparoid) sau, mai frecvent, inhibitori direcţi ai trombinei (bivalirudină, lepirudină, argatroban).¹⁴ În alegerea specifică trebuie să se ţină cont de funcţia renală, de cea hepatică şi bineînţeles de disponibilitatea locală a substanţei. Plasmafereza poate fi utilă în cazurile severe. Conversia la anticoagulant oral se va face după un tratament cu agenți alternativi  de 4 săptămâni la pacienții cu HIT necomplicat şi 3 luni la cei cu complicaţii trombotice şi numai după ce numărul de trombocite este >150.000/mm³.³

Există cazuri când pacienţi cu istoric de HIT necesită din nou tratament cu heparină, cum ar fi în cazul chirurgiei cardiace cu circulaţie extracorporeală sau cel al procedurilor de cardiologie intervenţională. În cazul circulaţiei extracorporeale, dacă HIT a avut loc în urmă cu >100 de zile, testele serologice sunt negative şi pacientul nu mai prezintă trombocitopenie, se poate administra HNF în timpul procedurii. Dacă aceste criterii nu sunt îndeplinite, se recomandă administrarea de bivalirudină ca alternativă. În ceea ce priveşte procedurile de cardiologie intervenţională, se recomandă înlocuirea HNF cu bivalirudina sau argatroban la toţi pacienţii cu istoric de HIT.³

În concluzie, trombocitopenia indusa de heparină (HIT) este o complicaţie relativ rară a tratamentului cu heparină, însă cu complicaţii severe şi mortalitate ridicată. Din acest motiv,  HIT trebuie recunoscută şi tratată rapid şi eficient, prin întreruperea imediată a heparinei şi administrarea de anticoagulante alternative.

Bibliografie

1. Salter BS, Weiner MM, Trinh MA, et al. Heparin-induced thrombocytopenia. J Am Coll Cardiol. 2016;67(21):2519–32.

2. Sakr Y. Heparin-induced thrombocytopenia in the ICU: an overview. Crit Care. BioMed Central; 2011;15(2):211.

3. Linkins L-A, Dans AL, Moores LK, et al. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia. Chest. 2012;141(2):e495S–e530S.

4. Ahmed I, Majeed A, Powell R. Heparin induced thrombocytopenia: diagnosis and management update. Postgrad Med J. 2007;83(983):575–82.

5. Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J, et al. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med. 1995;332(20):1330–6.

6. Cuker A, Cines DB. How I treat heparin-induced thrombocytopenia. Blood. 2012;119(10):2209–18.

7. Selleng K, Warkentin TE, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia in intensive care patients. Crit Care Med. 2007;35(4):1165–76.

8. Goel R, Ness PM, Takemoto CM, et al. Platelet transfusions in platelet consumptive disorders are associated with arterial thrombosis and in-hospital mortality. Blood. 2015;125(9):1470–6.

9. Arepally GM, Ortel TL. Heparin-induced thrombocytopenia. N Engl J Med. 2006;355(8):809–17.

10. Warkentin TE, Greinacher A, Koster A, et al. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133(6 Suppl):340S–380S.

11. Cuker A, Arepally G, Crowther MA, et al. The HIT Expert Probability (HEP) Score: a novel pre-test probability model for heparin-induced thrombocytopenia based on broad expert opinion. J Thromb Haemost. 2010;8(12):2642–50.

12. LO GK, Juhl D, Warkentin TE, et al. Evaluation of pretest clinical score (4 T’s) for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia in two clinical settings. J Thromb Haemost. 2006;4(4):759–65.

13. Greinacher A, Juhl D, Strobel U, et al. Heparin-induced thrombocytopenia: a prospective study on the incidence, platelet-activating capacity and clinical significance of antiplatelet factor 4/heparin antibodies of the IgG, IgM, and IgA classes. J Thromb Haemost. 2007;5(8):1666–73.

14. Mereuta A, Stavaru R. Agenţii antitrombotici, 69-84, in Ginghina C (editor). Compendiu de terapie a bolilor cardiovasculare, Ed. Medicală, Bucureşti, 2016. ISBN 978-973-39-0816-6.

Minireview-ul din această săptamână aduce în discuţie o patologie rară, extrem de importantă prin implicaţiile evolutive în contextul în care peste 60% din pacienţii spitalizaţi au cel puţin o expunere la tratament anticoagulant de tip heparinic.

Trombocitopenia indusă de heparină (HIT – heparin-induced thrombocytopenia) este un sindrom mediat imun grav, protrombotic, care apare, paradoxal, în timpul tratamentului anticoagulant. Această patologie este frecvent subdiagnosticată, primul pas fiind judecata în contex clinic şi aplicarea scorurilor de probabilitate.

Diagnosticul de HIT trebuie să fie suspicionat dacă bolnavii fac tromboze în timpul tratamentului cu heparină, în special heparină nefracţionată (HNF). Scăderea cu 30% a numărului trombocitelor faţă de valoarea de bază, asociată cu tromboze, la un bolnav care primeşte heparină, este sugestivă pentru diagnostic. El trebuie suspectat şi dacă trombocitele nu sunt scăzute, dar apar noi tromboze sub tratament. În cazul suspectării sau confirmarii HIT, prezenţa trombozelor trebuie căutată şi monitorizată cu metode sensibile şi specifice, de tipul ultrasonografiei, deoarece ele sunt frecvent subclinice. Având în vedere gravitatea HIT, pentru a depista precoce instalarea trombocitopeniei şi a preveni complicaţiile acesteia, este recomandată  monitorizarea de rutină a numărului trombocitelor la toţi pacienţii care primesc o formă de heparină, indiferent dacă este o primă expunere sau re-expunere şi dacă au sau nu HIT în antecedente.

Tratamentul HIT trebuie iniţiat înainte de confirmarea prin metode specifice de laborator. Obiectivul tratamentului în HIT are trei componente: întreruperea mecanismului imun patologic, inhibarea generării haotice de trombină şi reducerea complicaţiilor. Oprirea administrării de heparină nu e suficientă pentru a reduce riscul trombotic, ci este necesar şi controlul generării de trombină prin utilizarea inhibitorilor direcţi de trombină.

Factorul timp este crucial în managementul HIT. Anticorpii produşi în HIT, de obicei de tip IgG, apar la câteva zile (aproximativ 5 zile) de la expunerea la heparină şi rămân în circulaţie un timp variabil între 50 de zile şi 3 luni. Existenţa acestei ferestre imune, până la apariţia anticorpilor, oferă posibilitatea folosirii heparinei pe perioade scurte perioperatorii, în cazurile de HIT în antecedente în care anticorpii nu mai sunt prezenţi. Acest lucru este foarte important în chirurgia cardiacă la pacienţii cu HIT în antecedente şi care necesită o reintervenţie cardiacă. S-a arătat deasemeni că adminstrarea heparinei este posibilă dacă activarea trombocitară este blocată prin tratament cu prostaglandine sau inhibitori ai receptorilor GP IIb/IIIa.

Intervenţiile chirurgicale ortopedice şi cardiace sunt cel mai frecvent asociate cu HIT. Cel mai mare risc (5%) a fost descris post-chirurgie ortopedică, la pacienţii care au primit tratament cu HNF pe o durata mai mare de 2 săptamani. La pacienţii post chirurgie cardiacă cu o durată prelungită de şedere în terapie intensivă, HIT trebuie diferenţiată de trombocitopenia ce apare prin alte mecanisme, cum ar fi sepsisul sau asistarea mecanică.

Dr. Luchian Mihail, medic primar ATI, IUBCV « CC Iliescu »