Educatie in cardiopatia ischemica

TERAPIA ANTITROMBOTICĂ ÎN TIMPUL SARCINII

Autor:
Dr. Nicoleta Onofrei
Dr. Adrian Mereuţă
IUBCV „CC Iliescu” Bucureşti

Deşi are o legătură mai îndepărtată cu cardiopatia ischemică, fiind puţine femeile de vârstă fertilă cu această patologie, considerăm utilă reamintirea problemelor tratamentului anticoagulant în sarcină.

Sarcina este o stare protrombotică, prin hipercoagulabilitate şi staza venoasă, determinând o creştere de 5 ori a riscului de tromboembolism venos. Scopul terapiei anticoagulante în timpul sarcinii este de a găsi un echilibru, în condiţii de siguranţă, între riscul matern de tromboembolism/hemoragie şi riscul fetal de expunere la anticoagulante. Vom analiza strategiile de tratament anticoagulant mai ales în cazul femeilor cu valve cardiace mecanice.

În timp ce sarcina progresează, riscul hipercoagulabilităţii creşte, din cauza creşterii nivelurilor factorilor VII, VIII şi X, a factorului von Willebrand, a fibrinogenului, precum şi a scăderii nivelului proteinei S. Riscul cel mai crescut este în perioada imediat post-partum şi scade gradual în 8 până la 12 săptămâni postpartum.¹ Ca urmare, riscul de tromboembolism venos este maxim peripartum. Totuşi, la femeile cu valve cardiace mecanice, tromboza valvulară poate apărea mai ales în timpul primului trimestru, din cauza anticoagulării subterapeutice în timpul tranziţiei de la anticoagulante orale antivitamină K (AVK) la heparine, a farmacocineticii în continuă schimbare a agentului anticoagulant (în special a heparinelor cu greutate moleculară mică – HGMM) în timpul sarcinii sau a întreruperii AVK de teama efectelor teratogene. Pacientele cu valve mecanice mitrală sau tricuspidă sunt cele mai expuse riscului de complicaţii tromboembolice în sarcină, indiferent de agentul anticoagulant utilizat. Tromboza valvelor mecanice este complicaţia cea mai de temut, aceasta având un risc de mortalitate de 20%.¹

Naşterea prezintă riscul cel mai crescut de hemoragie. Este necesară întreruperea tratamentului cu anticoagulante cu acţiune lungă, în vederea anesteziei locale sau pentru naşterea prin cezariană. Pentru a scădea riscul hemoragic, Societatea Americană de Anestezie Locală recomandă ca, înainte de folosirea la naştere a rahianesteziei sau a anesteziei peridurale, anticoagulantele orale să fie întrerupte, astfel încât INR ≤ 1,5, iar HGMM să fie întrerupte de minim 12-24 de ore.² Riscul hemoragiei fetale în timpul naşterii este crescut de tratamentul cu AVK deoarece acestea traversează placenta. Pentru a preveni acest risc, dacă gravida este anticoagulantă complet cu AVK, se recomandă naşterea prin cezariană. Administrarea de vitamină K poate contracara efectul AVK la mamă, însă nu e clar dacă acţionează la fel de bine la făt; în plus, poate favoriza tromboza protezei mecanice valvulare.¹

Medicamentele anticoagulante pot avea efecte indezirabile în timpul sarcinii.

Anticoagulantele orale AVK traversează placenta şi, în afară de scăderea sintezei factorilor coagulării, determină şi scăderea unor proteine implicate în organogeneză. Afectarea osteocalcinei şi a altor proteine osoase explică embriopatia determinată de AVK: hipoplazie nazală şi displazia epifizei osoase. Acest defecte apar la expunerea la AVK în săptămânile 6-12 şi predominant la doze de warfarină >5mg/zi. În trimestrele 2 şi 3, AVK pot determina anomalii neurologice şi expun fătul la hemoragie intracraniană la naştere.³

Heparinele nu traversează placenta şi nu sunt teratogene, însă pot fi subdozate datorită modificărilor fiziologice din timpul sarcinii. Farmacocinetica HGMM este modificată prin creşterea eliminării lor renale (în special în trimestrul 2) şi creşterea volumului de distribuţie. Din acest motiv, spre deosebire de utilizarea lor curentă, în cazul sarcinii, trebuiesc ajustate dozele în funcţie de activitatea antifactor Xa, măsurată repetat. Heparina nefracţionată (HNF) utilizată subcutanat are rezultate suboptimale, fiind asociată cu un risc mare de tromboze. În schimb, HNF este indicată în preajma naşterii pentru că are un timp de înjumătăţire redus.⁴

Noile anticoagulante orale sunt contraindicate la pacienţii cu proteze valvulare mecanice, după eşecul dabigatranului din studiul RE-ALIGN.⁵ În plus, utilizarea lor în sarcină este limitată deoarece toate traversează placenta.⁶

Ţinânt cont de toate aceste probleme, în acest moment, sunt utilizate 3 variante de tratament pentru gravidele purtatoare de proteze valvulare mecanice:

1. Tratament permanent cu anticoagulante orale (AVK), schimbat cu heparină cu aproximativ 2 săptămâni înainte de data estimată a naşterii.
2. Tratament secvenţial, cu heparină în primul trimistru şi anticoagulante orale în trimestrele 2 şi 3, la fel cu trecerea la heparină cu 2 săptămâni înainte de naştere.
3. Tratament permanent cu heparină nefracţionată sau mai frecvent cu heparină cu greutate moleculară mică în doză terapeutică.

Care este diferenţa dintre aceste tipuri de tratament?

Un răspuns edificator ne este dat de metaanaliza publicată recent de D’Souza:

- mortalitatea maternă a fost de 0,9% cu AVK, 2% cu tratamentul secvenţial şi 2,9% cu HGMM, iar complicaţiile tromboembolice au apărut în 2,7%, 3,8%, respectiv 8,7% din cazuri (11,2% cu heparină nefracţionată).

- s-au născut copii vii în 64,5% din sarcini cu AVK, 79,9% cu tratamentul secvenţial şi 92% cu HGMM, iar efectele adverse asociate cu tratamentul anticoagulant (embrio/fetopatii) au apărut la 2%, 1,4%, respectiv 0%.⁷

În concluzie, tratamentul cu anticoagulante orale este cel mai sigur pentru mamă, însă cu mai puţin de 2/3 născuţi vii, pe când tratamentul cu HGMM este cel mai sigur pentru copil, însă cu preţul complicaţiilor materne. Tratamentul secvenţial este un compromis imperfect, deoarece nu elimină riscul fetal.^1,7

Ce spun ghidurile?

Atât ghidul european, cât şi cel american propun aceeaşi strategie: anticoagulante orale AVK pe tot parcursul sarcinii (clasă IIa de indicaţie), cu posibilitatea trecerii la tratament secvenţial cu heparină (HGMM sau HNF) în primul trimestru, urmat de AVK în trimestrele 2 şi 3, dacă necesarul zilnic de warfarină este >5 mg/zi (clasă IIb).^6,8 În plus, ghidul american indică, în trimestrele 2 şi 3, asocierea de aspirină, dar nu de clopidogrel, în cazul valvelor biologice.⁶ Cu toate că nu este recomandat de ghiduri, regimul anticoagulant exclusiv cu heparină este încă folosit în practică, ca o alternativă la AVK, însă doar cu măsurarea repetată a activităţii antifactor Xa.⁹

În afară de protezele valvulare mecanice, alte condiţii care impun tratament anticoagulant în timpul sarcinii sunt: trombofilia, tromboflebita, fibrilaţia atrială. În aceste cazuri, înainte de toate, trebuie analizată necesitatea acestui tratament.^1,10 Dacă este necesar, tratamentul cel mai eficient este cu heparină, în special HGMM.¹⁰ În caz de trombopenie indusă de heparină, se administrează fondaparinux în doză de 5-10 mg/zi, în funcţie de greutate.^4,12 Utilizarea noilor anticoagulante orale nu se recomandă în acest moment, pentru că ele traversează placenta şi nu este clar dacă au efecte adverse asupra produsului de concepţie.

Eficienţa mai mică a HGMM faţă de AVK, la pacientele cu proteze mecanice, poate fi explicată prin mecanismul diferit al coagulării în cazul prezenţei unui corp străin: implicarea mai mare a factorilor IX şi VII, factori ce sunt inhibaţi doar de AVK şi nu de HGMM.

În concluzie, femeile ce necesită terapie anticoagulantă au nevoie de o atenţie specială pe întreaga durată a sarcinii precum şi în perioada postpartum. Riscurile şi beneficiile asupra mamei şi a fătului ar trebui luate în consideraţie în alegerea unei terapii anticoagulante, a unui grad de monitorizare şi a unei ţinte terapeutice. Dezvoltarea unor noi anticoagulante eficace, care nu pun în pericol fătul şi nu sunt afectaţi de perturbaţiile fiziologice ale sarcinii, va avea un efect extraordinar asupra rezultatelor sarcinii în cazul femeilor ce necesită acest tip de terapie.

Bibliografie:

1. Alshawabkek L, Economy KE, Valente AM. Anticoagulation during pregnancy. Evolving strategies with a focus on mechanical valves. J Am Coll Cardiol 2016;68:1804–13.

2. Horlocker TT, Wedel DJ, Rowlingson JC, et al. Regional anesthesia in the patient receiving antithrombotic or thrombolytic therapy: American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine evidence-based guidelines (3-rd edition). Reg Anesth Pain Med 2010;35:64–101.

3. Verhamme P, Herregods MC, Van de Werf F. Eur Heart J 2017;0:1–3.

4. Mereuta A, Stavaru R. Agenţii antitrombotici, 69-84, in Ginghina C (editor). Compendiu de terapie a bolilor cardiovasculare, Ed. Medicală, Bucureşti, 2016. ISBN 978-973-39-0816-6.

5. Iung B, Vahanian A. Lessons from the RE-ALIGN trial. Arch Cardiovasc Dis. 2014;107(5):277-9.

6. Nishimura RA, Otto CM, Bonow RO, et al. 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2014;63:e57–185.

7. D’Souza R, Ostro J, Shah PS, et al. Anticoagulation for pregnant women with mechanical heart valves: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J 2017;00:1-8.

8. Regitz-Zaglosek V, Blomstrom Lundqvist C, Borghi C, et al. ESC Guidelines on the management ofcardiovascular diseases during pregnancy. Eur Heart J 2011;32: 3147–3197.

9. van Hagen IM, Roos-Hesselink JW, Ruys TP, et al, ROPAC Investigators and the EURObservational Research Programme (EORP) Team. Pregnancy in women with a mechanical heart valve: data of the European Society of Cardiology Registry of Pregnancy and Cardiac Disease (ROPAC). Circulation 2015;132:132–142.

10. Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, et al. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy. Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012; 141:e691S-e736S.

11. Roeters van Lennep JE, Meijer E, Klumper FJ, et al. Prophylaxis with low-dose low-molecular-weight heparin during pregnancy and postpartum: is it effective? J Thromb Haemost 2011;9(3):473-80.

12. Knol HM, Schultinge L, Erwich JJ, Meijer K. Fondaparinux as an alternative anticoagulant therapy during pregnancy. J Thromb Haemost 2010;8(8):1876-9.

Anticoagularea în sarcină între risc și beneficiu

Terapia anticoagulantă în sarcină are mai multe indicații: fibrilația atrială (cu tromboză atrială stângă și un episod de tromboembolism venos în antecedente), stenoza mitrală (medie sau strânsă și cu contrast spontan ecocardiografic în atriul stâng, cu hipertrofie atrială sau cu insuficiență cardiacă congestivă), bolile cardiace congenitale, hipertensiunea arterială pulmonară, valvulopatiile cu sau fără proteză valvulară mecanică.  Protezele mecanice reprezintă o provocare pentru clinician din cauza efectelor adverse posibile ale anticoagulantelor atât asupra mamei, cât și asupra fătului.

Deși anticoagulantele orale sunt raportate a avea un risc teratogenic, riscul este redus atunci când doza de warfarină este sub 5 mg/zi sau doza de acenocumarol este sub 2 mg/zi. Riscul de embriopatie la derivații cumarinici poate fi eliminat substituindu-i cu heparine nefracționate sau cu heparine cu greutate moleculară mică în săptămâna 6-12 de sarcină. Utilizarea anticoagulantelor orale de către femeile care alăptează este sigură deoarece acestea nu se excretă în lapte în formă activă. Ghidurile actuale recomandă anticoagularea postpartum cu antagoniști de vitamină K. Nu sunt studii ample cu noile anticoagulante orale non antivitamină K în sarcină.

Heparinele, atât nefracționate cât și fracționate, pot fi utilizate în tratamentul tromboembolismului venos în sarcină. Heparinele cu greutate moleculară mică reprezintă, în schimb, anticoagulantul ideal în sarcină datorită unui răspuns anticoagulant mai predictibil atunci când calculăm doza în funcție de greutate și de incidența mai redusă a osteporozei și a trombocitopeniei heparin induse, asigurând un profil de siguranță mai bun atât pentru gravidă cât si pentru făt. Fondaparina și inhibitorii direcți de trombină nu se recomandă conform ghidurilor actuale (ghidul ACCP 2016).

În momentul nașterii, care reprezintă riscul cel mai crescut de hemoragie așa cum se arată și în articol, se recomandă ca femeile care au primit în timpul sarcinii terapia anticoagulantă să beneficieze de inducerea electivă a nașterii pentru a minimaliza atât riscul de naștere spontană, dar și pentru a scurta durata în care s-ar putea produce un nou episod tromboembolic având în vedere că se întrerupe terapia anticoagulantă (heparina trebuie întreruptă cu 24 de ore anterior nașterii). Dacă nașterea s-a produs fără complicații, heparina poate fi introdusă în doze profilactice în aceeași seară sau în dimineata zilei următoare nașterii și continuată 4-6 săptămâni după naștere.

La gravida cu proteză valvulară, cea mai bună opțiune de terapie anticoagulantă este reprezentată de administrarea de warfarină în doze mici, în special la pacientele cu proteză valvulară cu risc tromboembolic ridicat. La gravidele cu proteză valvulară care necesită doze de întreținere mari de warfarină, se recomandă în primul trimestru de sarcină administrarea de heparină, ulterior se continuă cu warfarină pe tot parcursul sarcinii. Heparinele cu greutate moleculară mică pot fi administrate în sarcină la femeile care refuză tratamentul cu antagoniști de vitamină K după o bună consiliere privind raportul risc beneficiu al fiecărei clase terapeutice.

În concluzie, clinicianul trebuie să individualizeze terapia anticoaguulantă în sarcină, punând în balanță raportul cost/beneficiu al fiecărui medicament. Este nevoie de multe ori de o echipă  multidisciplinară (cardiolog, obstetrician, anestezist, hematolog cu expertiză în tratament anticoagulant) și de clinici de tratament specific anticoagulant.

Prof. Dr. Florin Mitu - Spital Clinic de Recuperare Iași